STTT：靶向它就能“一石二鸟”！樊嘉院士团队揭示针对剪接因子SRSF1有效抗癌的双重机制

近日，Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上发表了同样来自复旦大学附属中山医院樊嘉院士及史颖弘、代智等研究者的研究成果：抑制SRSF1一方面能够全面提升CD8⁺T细胞的抗癌能力和促进代谢重编程，另一方面则能降低癌细胞的糖酵解能力，减缓它们的增殖速度，从而“一石二鸟”式地助力现有免疫治疗[1]。

论文首页截图

在发现多种实体瘤中均有SRSF1过表达后，既往研究大多都在关注SRSF1对癌细胞的直接作用[2]，但以今天的眼光来看，不分析SRSF1对肿瘤微环境其它组分，特别是对免疫细胞的影响可不够。在本次研究中，研究者们一上来就证实，多种人类实体瘤样本内SRSF1的mRNA水平与耗竭CD8⁺T细胞呈正相关，而与细胞毒性或记忆性T细胞呈负相关。

研究者们又使用肝细胞癌（HCC）细胞展开实验，证实耗竭CD8⁺T细胞内的SRSF1表达水平显著高于细胞毒性CD8⁺T细胞，且SRSF1表达水平直接受耗竭相关转录因子NFATC2调控；同时，对PD-1抑制剂新辅助治疗无应答HCC患者的肿瘤组织内，SRSF1表达水平也显著较高，这都说明SRSF1的存在不利于抗肿瘤免疫。

SRSF1表达水平与实体瘤内耗竭CD8⁺T细胞数量呈正相关

选择性敲除小鼠CD8⁺T细胞中的Srsf1，就能显著增强它们的细胞毒性，表现为CD8⁺T细胞抑癌能力上升、且CD38表达上调（提示细胞毒效应更强[3]），肿瘤内也有更多CD8⁺T细胞浸润，且这种增效对过继性CD8⁺T细胞疗法也同样成立。自然而然，下一步当然就要分析敲除Srsf1增强CD8⁺T细胞战斗力的具体机制了。

RNA测序分析显示，敲除Srsf1后的CD8+T细胞不仅发生了细胞毒性相关基因（如Ifng, Gzma）的表达上调，PI3K/AKT/mTOR通路也被显著激活，符合既往研究SRSF1通过上调PTEN表达、抑制mTOR通路活性的发现；研究者们还发现，敲除Srsf1也是使CD38表达上调的直接原因，这是因为SRSF1可通过调控转录因子FOXO1影响CD38表达，另外CD8⁺T细胞的糖酵解能力也显著增强，又从代谢层面获得了加持。

SRSF1可通过调控转录因子FOXO1影响CD38表达

接下来，研究者们用短发夹RNA（shRNA）抑制了HCC细胞SRSF1表达，发现肿瘤生长速度在免疫健全小鼠身上比裸鼠更慢，说明肿瘤内源性的SRSF1也会对T细胞有所影响，同时肿瘤内也有更多功能增强的CD8+T细胞浸润；就癌细胞本身而言，缺少SRSF1后被抑制的则是糖酵解能力，这同样是SRSF1调控转录因子活性，影响糖酵解相关基因表达的结果。

既然抑制SRSF1既会助力CD8⁺T细胞，又能削弱癌细胞，研究者们最后经筛选开发了一种新型小分子SRSF1抑制剂（TN2008），并证实了它单独使用的抑癌效应和联合PD-1抑制剂时的协同增效作用，希望它能尽快进入临床研究一展身手啦。

TN2008的发现过程和临床前研究中的抑癌作用